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    生研院沈立實驗室在Nucleic Acids Research發文闡述胚胎干細胞獲得全能性的新機制

    編輯:張丹丹 來源:生命科學研究院中文網 時間:2021年11月23日 訪問次數:10  源地址

    20211118日,生研院沈立課題組在Nucleic Acids Research雜志上在線發表了題為“Relaxed 3D genome conformation facilitates the pluripotent to totipotent-like state transition in embryonic stem cells”的研究論文,通過三維基因組測序等一系列表觀基因組學研究,揭示了染色質高級結構在多能性胚胎干細胞向全能樣干細胞轉變過程中的動態變化和調控功能。

    干細胞研究是生命科學領域的熱點和前沿,也是細胞治療與再生醫學的重要基礎,對推動醫學進步和人類健康有著深遠的意義。具有最高分化潛能的干細胞被稱為全能性干細胞,這類細胞具有發育形成完整個體的分化潛能——既可以分化成所有胚胎內組織,又可以分化為胎盤、卵黃囊等胚外組織。全能性干細胞通常指受精卵和早期的卵裂球,如小鼠胚胎二細胞期卵裂球。而小鼠胚胎干細胞(ESC),作為在干細胞研究中最為廣泛使用的體外細胞模型,幾乎只具有分化為胚內組織的能力,因此被稱為多能性干細胞。有意思的是,近年來有研究表明體外培養的小鼠胚胎干細胞中也存在約1%的細胞動態地處于全能性狀態。這些獲得全能性的胚胎干細胞不表達Sox2、Nanog等多能性相關基因,卻高表達一系列二細胞胚胎(2C)特異性的基因和重復序列(如Dux、Zscan4基因簇和內源性逆轉錄病毒MERVL等),并且在嵌合體實驗中可以分化為胚內和胚外組織,因此被稱為二細胞樣細胞(2-cell-embryo-like cells, 2CLC)。目前,雖然維持胚胎干細胞多能性的分子調控網絡已經比較清楚,但是多能性胚胎干細胞怎樣獲得全能性以及這種發育全能性的分子機制尚不明確。

    細胞命運的改變本質上是其表觀遺傳信息的多層次重編程。為了探究胚胎干細胞獲得全能性的分子調控機制,研究團隊利用胚胎干細胞由多能性向全能性轉變(即2C轉變)作為體外研究模型,采用一系列微量細胞表觀基因組測序技術,繪制了2C樣轉變前后的全基因組染色質三維構象圖譜、染色質可及性圖譜以及多種組蛋白修飾圖譜。通過對這些數據的整合分析,作者揭示了2C樣轉變過程中染色質狀態和基因表達的動態變化,發現胚胎干細胞的染色質高級結構在轉變過程中變得更加松散——A/B 區室(A/B compartment)、拓撲關聯結構域TAD)和染色質環都呈現出全基因組水平的整體性減弱。其中增強子(尤其是超級增強子)與基因啟動子之間染色質環的減弱可能降低了胚胎干細胞特異增強子的活性,并進而引起它們所調控的多能基因(如Oct4、Sox2Nanog)的轉錄下調,促使細胞退出多能性狀態。同時,論文作者還發現胚胎干細胞在2C轉變過程中形成了許多與DUX結合相關、富集組蛋白H3K27Ac修飾的2C特異性增強子,并且上調基因的啟動子附近在胚胎干細胞中往往存在TAD邊界將它們與相鄰的2C特異性增強子分隔開。2C樣轉變過程中TAD邊界環的減弱導致TAD絕緣性的降低,因此可能有利于胚胎干細胞中偶發激活的2C特異性增強子與附近2C基因啟動子之間的接觸,從而促進它們的表達,進而完全激活2C樣轉錄程序。為了進一步證明松散的染色質結構可以促進全能性的獲得,論文作者還利用生長素誘導的degron系統在胚胎干細胞中誘導了染色質架構蛋白CTCF的快速降解。CTCF的急性降解不僅破壞了細胞中的染色質環,而且顯著地促進了胚胎干細胞從多能性向全能性的轉變。類似的,作者在敲減介導TAD形成的關鍵蛋白質復合物cohesin后也觀察到了類似的現象。綜上所述,該研究闡明了染色質高級結構在全能性的獲得和調控中具有關鍵的作用,也為充分理解全能性的分子機制提供了豐富的表觀基因組數據集。 

    該研究受到了國家自然科學基金面上項目、優秀青年科學基金,國家科技部重點研發計劃,浙江省杰出青年科學基金等項目的資助。浙江大學生命科學研究院博士研究生朱業張、俞佳麗和顧佳慧同學為本文的共同第一作者。

    原文鏈接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab1069/6430492?searchresult=1



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